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近日，以色列魏茨曼科學(xué)研究所的研究人員在國(guó)際頂尖學(xué)術(shù)期刊《Cell》雜志上發(fā)表了題為“Tumor-reactive antibodies evolve from non-binding and autoreactive precursors”的研究論文。

該研究證實(shí)，癌癥患者的B淋巴細(xì)胞可以產(chǎn)生專門針對(duì)腫瘤的天然抗體，這位新的腫瘤免疫療法鋪平了道路，有望使用這種不同的、前所未用的免疫系統(tǒng)武器——天然抗體。

在過(guò)去的幾年里，科學(xué)家們?cè)谀[瘤組織中發(fā)現(xiàn)了天然抗體，它們很可能是由身體產(chǎn)生的，與癌癥沒(méi)有任何關(guān)系。間接證據(jù)也表明，這些天然抗體確實(shí)提供了某種抗腫瘤益處。例如，那些比其他人活得更久、對(duì)抗癌藥物更敏感的患者，被發(fā)現(xiàn)其腫瘤中產(chǎn)生抗體的B細(xì)胞的數(shù)量更多。

然而，僅憑這些證據(jù)仍然沒(méi)有辦法確定這些細(xì)胞及其產(chǎn)生的抗體是否有助于提高腫瘤患者的存活率，就算這種效益確實(shí)存在，那么它們又是如何實(shí)現(xiàn)這一壯舉的呢？

Ziv Shulman實(shí)驗(yàn)室一直致力于研究B細(xì)胞的性質(zhì)和功能，而Irit Sagi實(shí)驗(yàn)室則在創(chuàng)建侵襲性癌癥的細(xì)胞模型以及研究體內(nèi)抗體機(jī)制方面擁有專長(zhǎng)。為了檢測(cè)癌癥中的抗體靶點(diǎn)，這兩個(gè)實(shí)驗(yàn)展開(kāi)了合作，研究了由以色列拉賓醫(yī)學(xué)中心Ram Eitan教授提供的幾十份卵巢癌樣本。

經(jīng)過(guò)長(zhǎng)達(dá)六年的研究，研究團(tuán)隊(duì)證明，腫瘤組織中的天然抗體對(duì)腫瘤細(xì)胞進(jìn)行了有針對(duì)性的攻擊，并精確地結(jié)合到腫瘤分子上。研究人員對(duì)腫瘤內(nèi)B細(xì)胞的基因組進(jìn)行測(cè)序，并識(shí)別出編碼與腫瘤結(jié)合的抗體的不同基因片段。

研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，這些卵巢癌樣本中含有異常高水平的MMP14酶——一種關(guān)鍵的膜結(jié)合蛋白酶。在正常人中，這種剪刀狀的酶在再生或傷口愈合過(guò)程中扮演著重要的角色。然而，在癌癥患者中，MMP14處于失控狀態(tài)，它切割癌細(xì)胞周圍的基質(zhì)，從而幫助癌細(xì)胞侵入周圍的組織并擴(kuò)散到其他器官，導(dǎo)致腫瘤轉(zhuǎn)移。

在免疫系統(tǒng)攻擊MMP14的過(guò)程中，一些抗體經(jīng)歷了各種各樣的進(jìn)化：它們積累了一些突變，提高了它們對(duì)腫瘤的適應(yīng)性，特別是對(duì)這種酶的適應(yīng)性。

Ziv Shulman教授表示，我們沒(méi)有想到在腫瘤組織周圍也會(huì)出現(xiàn)這樣的進(jìn)化。這些改變通常發(fā)生在傳染性疾病中，抗體逐漸獲得突變，幫助它們更好地消滅病原體。但癌癥是患者自身組織的一部分，或者在免疫系統(tǒng)中被稱為“自我”的組織。

但無(wú)論如何，這些抗體針對(duì)的是人體自身的一種酶，這一事實(shí)本身就令人驚訝。因?yàn)槊庖呦到y(tǒng)對(duì)人體組織的攻擊通常是有害的，會(huì)導(dǎo)致自身免疫性疾病。然而，對(duì)于癌癥來(lái)說(shuō)，這個(gè)過(guò)程顯然是有益的，而同樣令人費(fèi)解的是為什么這種有益的過(guò)程并沒(méi)有能殺死腫瘤。

Irit Sagi教授表示，一個(gè)潛在的原因可能是免疫系統(tǒng)的衰竭。癌癥發(fā)展需要數(shù)月甚至數(shù)年時(shí)間，在與癌癥抗?fàn)幜诉@么長(zhǎng)時(shí)間之后，免疫系統(tǒng)可能已經(jīng)筋疲力盡，無(wú)法提供有效殺死腫瘤所需的全套武器。例如，除了抗體之外，還需要自然殺傷細(xì)胞（NK Cells）來(lái)達(dá)到這個(gè)目的。

事實(shí)上，研究人員發(fā)現(xiàn)，從卵巢癌患者身上提取的組織樣本中，雖然存在一定數(shù)量的天然抗體，但很少有自然殺傷細(xì)胞。當(dāng)他們將自然殺傷細(xì)胞和天然抗體一起加入腫瘤細(xì)胞培養(yǎng)物中時(shí)，自然殺傷細(xì)胞可以很迅速地殺死腫瘤細(xì)胞。

這些發(fā)現(xiàn)為癌癥免疫療法開(kāi)辟了一條新途徑——充分利用天然抗腫瘤抗體。這些天然抗體可能有助于發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞上以前未知的靶標(biāo)，讓免疫療法可以更有效地針對(duì)這些目標(biāo)。此外，這些天然抗體也可能有助于對(duì)癌癥的早期檢測(cè)或診斷，也可以被開(kāi)發(fā)成單獨(dú)使用的藥物，或與其他療法結(jié)合使用。