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2020年，以色列魏茨曼科學研究所（Weizmann Institute of Science）的癌癥生物學家Ravid Straussma博士和世界上其他幾個研究小組在腫瘤微環(huán)境中成功發(fā)現(xiàn)細菌的存在，這個發(fā)現(xiàn)啟發(fā)了他和其他科學家們的進一步探索——如果腫瘤是細菌的家，那么微生物組的另一個主要成員真菌是否也會在腫瘤中定居？近日發(fā)表在頂級學術期刊《細胞》上的兩篇新論文為這個問題提供了答案，這兩篇獨立的研究工作在人體腫瘤中都鑒定出了真菌的基因蹤跡，并一致性地發(fā)現(xiàn)腫瘤中的真菌群落影響腫瘤的發(fā)生與進展，并可能可作為預測腫瘤預后的生物標志物和治療靶點。

這兩篇文章的其中一篇來自Ravid Straussma博士課題組和加州大學圣地亞哥分校的合作者，另一篇則來自康奈爾大學Weill Cornell醫(yī)學院和杜克大學的合作團隊。為了找到腫瘤中真菌存在的證據，Straussma博士和組內兩名博士后Lian Narunksy-Haziza博士和Ilana Livyatan博士開始研究來自美國、歐洲和以色列各地的腫瘤樣本，試圖從中尋找真菌DNA的痕跡，并進一步分析不同腫瘤類型內的真菌組成，以獲取更多的信息。同時，他們在UCSD的合作者在癌癥基因組圖譜數據庫中檢索到了真菌序列，為腫瘤組織中真菌的存在提供了初步證據。另一篇文章的主要完成者，杜克大學和康奈爾大學的科學家們也利用了基因組圖譜進行探索，兩個小組都找到了他們所尋求的答案。

通過對四個獨立隊列中所納入的35種癌癥、17,401名患者的組織、血液及血漿樣本進行分析，Straussma博士的研究團隊在多種常見癌癥類型（如膠質母細胞瘤、黑色素瘤、結腸癌、肺腺癌、卵巢癌、胰腺癌、乳腺癌、骨癌）中發(fā)現(xiàn)了真菌DNA的存在。與陰性對照相比，癌癥組織中的真菌DNA豐度顯著升高，并且不同類型癌癥中真菌的群落組成各有差異；腫瘤組織中真菌的豐度顯著低于細菌，提示腫瘤組織中的優(yōu)勢菌群也許并不是真菌。而在另一篇研究中，研究人員也觀察到了相似的研究結果，并進一步闡明了不同腫瘤樣本中的菌群結構特征：比如頭頸癌、結直腸癌具有高度相似的真菌組成，胃和消化道腫瘤也是如此，而非消化道腫瘤的真菌群落則大為不同。其中，念珠菌屬和釀酒酵母在消化道腫瘤中有著較高的豐度，而芽生菌屬和馬拉色菌則分別在肺腺癌和乳腺癌中大量存在。

兩篇研究都指向一個結論——對于特定的癌癥類型來說，真菌群落的組成影響著癌癥的發(fā)生與進展。在Straussma博士的研究隊列中，他們發(fā)現(xiàn)子囊菌門（A）和擔子菌門（B）是腫瘤內真菌群落的優(yōu)勢菌群，在結腸癌中兩種群落的比值最高（A/B=8.8），而在黑色素瘤中該比值最低（A/B = 0.86），這一結果與既往在腸道菌群和皮膚菌群中的研究發(fā)現(xiàn)相一致，表明組織特異性的菌群生態(tài)很可能是造成腫瘤組織中群落組成差異的根源。研究者進一步分析了真菌-細菌和免疫反應之間的關系，發(fā)現(xiàn)3種真菌的共存組合（作者將其命名為“myocotype”）很可能驅動了真菌-細菌-宿主免疫反應：F1（馬拉色菌屬-柱隔孢屬-毛孢子菌屬），F(xiàn)2（曲霉屬-念珠菌屬），F(xiàn)3（包括亞羅酵母屬在內的多個屬）。人體抗腫瘤免疫反應與癌癥發(fā)生、病程進展、對免疫療法的響應、乃至患者最終的預后密切相關，真菌組合與宿主免疫反應之間的相關性使其有望作為腫瘤相關生物標志物。正如所料，研究人員發(fā)現(xiàn)腫瘤中真菌群落組成對于癌癥的診斷和預后判斷具有參考價值，某些真菌屬的占比可以預測泛癌種的總生存率；臨床評估結果表明，組織和血漿中的真菌組成具有診斷和預后評估的應用潛力，并且它們可以與細菌群落一起協(xié)同用于癌癥的臨床評估。

在康奈爾大學/杜克大學的研究中，研究者同樣發(fā)現(xiàn)了不同癌癥類型與真菌群落的關聯(lián)以及真菌之間的相互作用網絡，并鑒定出了相應的“核心菌”。結果表明，白色念珠菌和釀酒酵母菌屬是消化道腫瘤中的“核心菌屬”，它們推動了腫瘤真菌生態(tài)中的多物種整體變化和相互作用。而發(fā)生在腫瘤真菌生態(tài)中的變化影響著腫瘤免疫環(huán)境，繼而促進腫瘤的發(fā)生和發(fā)展。譬如，研究者發(fā)現(xiàn)念珠菌與促炎癥免疫通路的表達上調相關，特別是在胃癌中；而在下消化道癌癥中，念珠菌則與促腫瘤轉移和細胞黏附相關的基因表達失調相關。對此，研究人員認為念珠菌可能通過促使腫瘤局部炎癥上調、緊密連接通透性增加以及上皮屏障功能喪失來發(fā)揮促癌作用。此外，作者還發(fā)現(xiàn)念珠菌/酵母菌的比例在早期結腸癌中較低，而當疾病進展至IV期時顯著升高，顯示念珠菌與腫瘤進展可能有著密切關聯(lián)?；颊叩纳媛史治鼋Y果表明，具有高豐度念珠菌腫瘤患者的生存率顯著降低。最后，研究者對原發(fā)性結直腸樣本進行測序，并對其進行微生物分離培養(yǎng)，在結合RNA檢測后發(fā)現(xiàn)，下消化道腫瘤組織中存在著活體、具有轉錄活性的念珠菌。因此，作者認為靶向念珠菌感染與相關炎癥的治療干預，或可成為潛在有效的癌癥聯(lián)合療法。

盡管這兩篇研究已經揭示了真菌與癌癥發(fā)生、進展之間的相關性，但是迄今的實驗證據并沒有明確指出腫瘤中真菌所發(fā)揮的具體功能。研究的完成者之一，Straussman博士認為探明這些問題不僅是未來研究的關鍵，更是重塑我們對癌癥的理解的方式——我們不僅將癌癥視為一種疾病，而是一個“生態(tài)系統(tǒng)”。