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無論是在外形、性格和思維上，男性女性之間都有顯著性差異。然而，性別不僅僅影響這些，科學研究表明，性別對許多人類疾病的發(fā)生發(fā)展有異質(zhì)性影響，包括肥胖、衰老、新冠感染、阿爾茨海默病等等，以及更為致命的癌癥。

事實上，長期以來，科學家們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)性別可以影響癌癥發(fā)病率、臨床結局和癌癥生物學。例如，在大多數(shù)癌癥類型中，男性患者的預后往往比女性患者更差。這種差異背后的性別特異機制尚未得到深入理解，但一些研究認為Y染色體可能在其中發(fā)揮了關鍵功能。

2023年6月21日，國際頂尖學術期刊 Nature 同期發(fā)表的兩篇研究論文，揭示了Y染色體在癌癥結局的性別差異中所起到的作用，使得雄性通常比雌性受到更大的不利影響。

其中一篇論文題為：Histone demethylase KDM5D upregulation drives sex differences in colon cancer，由德克薩斯大學MD安德森癌癥中心 Ronald DePinho 團隊完成，Jiexi Li 為論文第一作者。

這項研究識別出了Y染色體上的一個上調(diào)基因——KDM5D，在雄性小鼠結直腸癌中通過驅(qū)動腫瘤侵襲、幫助免疫逃逸造成性別差異。

另一篇論文題為：Y chromosome loss in cancer drives growth by evasion of adaptive immunity，由美國西達賽奈醫(yī)療中心 Dan Theodorescu 團隊和俄亥俄州立大學 Zihai Li 團隊完成，Hany Abdel-Hafiz、Johanna M. Schafer 和陳興宇為論文共同第一作者。

該研究表明，在膀胱癌中，缺失Y染色體會產(chǎn)生更為免疫抑制的腫瘤微環(huán)境，造成更差臨床結局。

這些發(fā)現(xiàn)將為理解癌癥的性別差異提供基礎生物學證據(jù)，或?qū)⒁龑滦桶┌Y免疫治療方法和潛在癌癥生物標志物的開發(fā)，降低與性別相關的癌癥風險。

KDM5D上調(diào)導致結腸癌的性別差異

性別對癌癥的發(fā)病率、譜系和臨床結果有著深遠的影響，但這種性別差異的分子和遺傳基礎尚不明確。此前有研究推斷為X染色體基因和性激素的影響，但這些研究忽視了人類一個更特殊的染色體——Y染色體。

值得一提的是，癌癥的性別差異在結直腸癌（CRC）中尤其突出，在這種癌癥中，男性的轉(zhuǎn)移率和死亡率明顯比女性更高。在MD安德森癌癥中心的研究中，通過構建小鼠CRC模型，研究團隊發(fā)現(xiàn)，在攜帶致癌突變KRAS（KRAS*）的CRC雄性小鼠中，癌癥的轉(zhuǎn)移更高、預后更差。

綜合跨物種分子和轉(zhuǎn)錄組學分析發(fā)現(xiàn)，Y染色體上的組蛋白去甲基化酶KDM5D是由KRAS*介導的STAT4轉(zhuǎn)錄因子激活驅(qū)動的轉(zhuǎn)錄上調(diào)基因。此外，KDM5D依賴性染色質(zhì)標記和轉(zhuǎn)錄組變化顯示上皮細胞緊密連接和主要組織相容性復合體I類（MHC I）的調(diào)節(jié)因子受到抑制。

CRC癌細胞的KDM5D缺失增加了緊密連接的完整性，降低了細胞的侵襲性，增強了CD8+ T細胞對癌細胞的殺傷作用。相反，經(jīng)過KDM5D轉(zhuǎn)基因工程改造的小鼠，在癌細胞中特異性高表達KDM5D，并表現(xiàn)出更強侵襲性腫瘤的傾向。

Y染色體丟失促進癌癥免疫逃逸

Y染色體對男性性別的決定和精子的發(fā)生至關重要。最近的研究表明，Y染色體缺失（LOY）存在于多種癌癥類型中，包括10-40%的膀胱癌。這并不奇怪，因為膀胱癌通常是由環(huán)境因素導致，例如接觸煙草或工業(yè)化學物質(zhì)，這些化學暴露都可能導致DNA損傷和LOY。然而LOY與癌癥之間的臨床和生物學意義尚未清楚。

在雪松西奈醫(yī)療中心的這項研究中，研究團隊通過基因組學和轉(zhuǎn)錄組學研究，報道了LOY與膀胱癌患者預后不良相關。研究團隊首先對300名男性膀胱癌患者的臨床數(shù)據(jù)進行了統(tǒng)計分析，由此識別出Y染色體缺失和較差預后存在關聯(lián)。

研究人員接著研究了膀胱癌細胞系，他們發(fā)現(xiàn)，與有Y染色體（Y+）的腫瘤相比，缺失Y染色體（Y-）的腫瘤更具侵襲性。高維生長細胞分析表明，Y-腫瘤促進腫瘤微環(huán)境中CD8+ T細胞的顯著功能障礙或衰竭。這些缺陷通過單核RNA測序和人類膀胱癌的空間蛋白質(zhì)組學評估進行了驗證。

更有趣的是，研究團隊還發(fā)現(xiàn)，  無論是人類還是小鼠，Y染色體缺失導致腫瘤對某種特定類型免疫療法更敏感。例如，與Y+腫瘤相比，Y-腫瘤在小鼠和癌癥患者中對抗PD1免疫檢查點封鎖治療的反應增加，指明這類膀胱癌亞群的一個潛在治療路線。

當然，從另一個角度來看，這種性別差異也表明，對于不同性別的癌癥患者，其生物標志物和有效治療方法也有所不同，這將促進新型癌癥診斷和治療方法的發(fā)展。